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Fragen und Antworten zum aktuellen Wissensstand über die Alzheimerdemenz und zu aussichtsreichen Behandlungsansätzen.

Mit der zunehmenden Lebenserwartung steigt die Zahl der Alzheimerkranken rapide an. Das droht weltweit die Gesundheitssysteme zu überfordern.

Selbst das symptomlose Vorstadium könnte bald mit einfachen Bluttests nachweisbar sein.

Neue Nachweismethoden für Blutwerte oder Hirnmerkmale sollen helfen, den Krankheitsverlauf in klinischen Studien zu verfolgen.

Inzwischen lassen sich mit der Positronenemissionstomografie die typischen Ablagerungen von Beta-Amyloid im Gehirn sichtbar machen.

Bei psychischer Dauerbelastung treten vermehrt krankhafte Formen des Tau-Proteins auf, welche die Demenz mit auslösen.

Potenzielle Alzheimermedikamente können bei verschiedenen neuronalen Mechanismen ansetzen.

Hans-Hermann Klünemann, Wolfgang Fronhöfer, Erich Fuchs und Herbert W. Wurster

Um die genetischen Ursachen der Demenz aufzuklären, recherchieren Mediziner in jahrhundertealten Kirchenbüchern.

Besteht ein Zusammenhang zwischen Beta-Amyloid und infektiösen Eiweißpartikeln – den Prionen?

Bei erhöhter Konzentration eines Signalmoleküls bleibt das Gedächtnis von Alzheimermäusen erhalten.

Eine raffinierte Untersuchungsmethode zeigt im Detail, wie sich Amyloid-Moleküle zu Oligomeren und Plaques zusammenlagern.

Unter welchen Voraussetzungen dürfen Forscher demente Personen zu klinischen Studien heranziehen?

Wie schrecklich die Alzheimerkrankheit ist, kann nur wirklich ermessen, wer sie in seinem persönlichen Umfeld unmittelbar erlebt hat. Gewöhnlich denkt man an die Belastung der Angehörigen durch die Pflege der Patienten, die nicht mehr allein für sich sorgen können. Das ist schlimm genug. Doch die eigentliche Tragödie erleiden die Kranken selbst, wenn sie mit Entsetzen merken, wie ihr Gedächtnis rapide schwindet – und vergeblich versuchen, dies zu verdrängen.

Viele Menschen meinen, die Demenz hülle die Betroffenen geistig in einen gnädigen Nebel, der ihre Wahrnehmung von sich und der Welt so weit trübt, dass sie nicht mehr mitbekommen, was mit ihnen geschieht. Aber das trifft allenfalls im finalen Stadium zu. Tatsächlich verlieren die Kranken ihre Erinnerungen bei weit gehend vollem Bewusstsein. Eine Zeit lang versuchen sie noch, die verbliebenen unzusammenhängenden Reste miteinander und mit der unmittelbar wahrgenommen Realität zu einer stimmigen Einheit zu verknüpfen, indem sie die Lücken mit Erfindungen füllen. Das wird gerne als Zeichen für Verwirrtheit und Realitätsverlust gedeutet, doch handelt es sich lediglich um den letzten Versuch, einen Sinnzusammenhang in der eigenen Biografie herzustellen, soweit sie noch präsent ist.

Am Ende aber bleibt nur die Resignation. Sehenden Auges gleiten die Patienten hinüber in eine Welt, in der sie niemanden mehr (er)kennen, nicht wissen, wo sie sich befinden, und immer weniger begreifen, wer sie selbst sind – eine in höchstem Maße traumatische Erfahrung.

Bedenkt man, dass allein in Deutschland 1,2 Millionen Menschen – bei erheblicher Dunkelziffer – ein solches Schicksal erleiden und jährlich 200 000 neue Erkrankungsfälle hinzukommen, wird klar, wie dringend eine Lösung dieses medizinischen Problems ist. Dabei hat Alois Alzheimer, der Entdecker der Krankheit, schon Anfang des 20. Jahrhunderts herausgefunden, was bis heute als wahrscheinlichste Ursache der nach ihm benannten Demenz gilt: Ablagerungen bestimmter Proteine im Gehirn, das insgesamt schrumpft, weil massenhaft Nervenzellen zu Grunde gehen. Die Artikel dieses Hefts, die größtenteils aus dem Wissenschaftsjournal »Nature« und seinen Schwesterzeitschriften stammen, zeigen höchst eindrucksvoll, wie detailliert Forscher inzwischen herausgefunden haben, was alles auf molekularer Ebene schiefläuft.

Umso frustrierender ist, dass trotzdem immer noch kein Medikament existiert, das die Krankheit heilt oder zumindest ihr Fortschreiten hemmt. Vor allem die vergangenen zehn Jahre waren durch Rückschläge geprägt, weil aussichtsreich scheinende Wirkstoffe gleich reihenweise in klinischen Studien versagten. Doch besteht Hoffnung, dass sich unter der Vielzahl möglicher neuer Ansatzpunkte für Therapien, die Mediziner mittlerweile ausgemacht haben, der eine oder andere doch noch als Treffer erweist.

Optimistisch stimmen auch Fortschritte bei den Diagnoseverfahren. War noch bis vor Kurzem ein sicherer Nachweis der Erkrankung erst nach dem Tod durch Autopsie möglich, so lässt sie sich nun sogar schon im symptomfreien Vorstadium nachweisen – wenn auch nur mit belastenden Untersuchungsmethoden, die nicht allgemein einsetzbar sind. Hier dürfte es aber schon bald weitere Verbesserungen geben. Mut machen zudem Erkenntnisse, wonach es durchaus möglich scheint, der Krankheit vorzubeugen. So sind statistischen Untersuchungen zufolge körperlich aktive Menschen mit vielen Sozialkontakten, die sich gesund ernähren, seltener betroffen.

Für Junge und Gesunde mag es also ein Trost sein, zu wissen, dass sie Möglichkeiten haben, das Erkrankungsrisiko zu senken. Außerdem können sie auf weitere Fortschritte bauen, die doch noch zu einer wirksamen Therapie führen. Uns allen wäre das zu wünschen.

15 Fragen und Antworten zum aktuellen Wissensstand und zu aussichtsreichen Behandlungsansätzen der Alzheimerdemenz.

Viele Menschen sind vergesslich – vor allem im Alter. Gibt es spezielle Warnsignale für den Beginn einer Alzheimerdemenz?

Bei den meisten Menschen lässt das Gedächtnis mit den Jahren nach. Der Grat zwischen normaler altersbedingter Vergesslichkeit und ersten Anzeichen eines Alzheimersyndroms ist schmal. Deshalb wurde die Kategorie »leichte kognitive Beeinträchtigung« eingeführt, um Menschen mit harmloseren Gedächtnisstörungen eine vorschnelle Alzheimerdiagnose zu ersparen. Allerdings entwickelt sich daraus vielfach doch die schwere Demenz.

Für die Alzheimerkrankheit ist typisch, dass allmählich das so genannte episodische Gedächtnis schwindet, in dem vergangene Erlebnisse gespeichert sind. Der Patient erinnert sich etwa nicht mehr an ein Gespräch vom Vortag. Außenstehenden fällt das naturgemäß stärker auf als den Betroffenen selbst. Andere Anzeichen sind Wortfindungsschwierigkeiten oder Probleme bei der Orientierung in einer vertrauten Umgebung. Auch komplexere Verhaltensänderungen können vorkommen. Sie manifestieren sich mitunter unvermittelt bei einem Ortswechsel, etwa einem Klinikaufenthalt.

Wie wird eine Alzheimerdemenz diagnostiziert?

Völlige Gewissheit liefern nur mikroskopische Untersuchungen des Gehirns nach dem Tod. Durch eine Kombination mehrerer Untersuchungsmethoden lässt sich die Erkrankung mittlerweile jedoch auch bei lebenden Patienten mit mehr als 95-prozentiger Sicherheit diagnostizieren. Dabei gilt es zunächst, andere mögliche Ursachen des geistigen Verfalls auszuschließen – etwa eine Schilddrüsenunterfunktion, Vitaminmangel, eine Infektion, Krebs oder Depressionen. Auch die Abgrenzung von sonstigen neurodegenerativen Erkrankungen ist wichtig. Dazu gehören eine frontotemporale Demenz wie die Pick-Krankheit, bei der Teile des Stirnhirns degenerieren, die Lewy-Körper-Demenz, die durch schädliche Einschlüsse in Neuronen entsteht, oder die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, bei der sich falsch gefaltete Proteine – so genannte Prionen – im Hirngewebe einlagern und es langsam zerstören.

Die Diagnose der Alzheimerkrankheit erfordert eine gründliche Anamnese sowohl des Patienten als auch seiner Familienangehörigen. Hinzu kommen neuropsychologische Tests zur genauen Bewertung der kognitiven Fähigkeiten. Die entscheidenden Informationen aber liefern moderne bildgebende Verfahren sowie Untersuchungen der Hirn-Rückenmarks-Flüssigkeit (Liquor). Bei Alzheimerpatienten schrumpfen die Hirnbereiche für Lernen und Gedächtnis, was sich per Magnetresonanztomografie (MRT) sichtbar machen lässt. Aufnahmen mit der Positronenemissionstomografie (PET) zeigen zudem einen verminderten Glukoseumsatz. Das Verfahren erlaubt auch den Nachweis der charakteristischen Plaques aus pathologischen Ablagerungen des Proteins Beta-Amyloid. Das geschieht mittels radioaktiv markierter Stoffe, die sich daran binden. Im Liquor deuten ein verringerter Gehalt an Beta-Amyloid-Peptiden und eine erhöhte Konzentration von Tau-Proteinen auf eine Alzheimererkrankung hin.

Wie groß ist die gesellschaftliche Bedeutung dieser Erkrankung?

Immens – schon allein weil die Menschen wegen der steigenden Lebenserwartung heute immer älter werden. Mit dem Alter aber erhöht sich die Wahrscheinlichkeit einer Alzheimererkrankung. Nach Schätzungen der amerikanischen Alzheimergesellschaft wird die Anzahl der Betroffenen bis zum Jahr 2050 weltweit von heute 26 auf über 100 Millionen zunehmen. Das bedeutet eine schwere Belastung der Gesundheitssysteme; denn die Kranken sind bleibend stark behindert, und ihre Versorgung ist kostspielig.

Was sind die Ursachen des Alzheimersyndroms?

Das lässt sich bisher nicht sicher sagen. Vieles deutet darauf hin, dass neurodegenerative Erkrankungen generell auf eine abnorme Anreicherung von bestimmten schädlichen Proteinen im Nervensystem zurückgehen. Beim Alzheimersyndrom sind das vor allem die Beta-Amyloid-Peptide, das Apolipoprotein E (ApoE), das Tau-Protein und das Alpha-Synuclein. Letzteres spielt auch bei der Parkinsonkrankheit eine Rolle.

Jeder Mensch bildet Beta-Amyloid-Peptide – nicht nur im Gehirn, sondern auch in anderen Organen. Zwei Enzyme (Beta- und Gamma-Secretase) trennen diese von einem Vorläuferprotein namens APP (kurz für englisch: Amyloid Precursor Protein) ab, das in Zellmembranen sitzt. Körpereigene Aufräumkommandos entfernen die Beta-Amyloid-Peptide normalerweise rasch wieder aus dem Gehirn. Reichern sie sich hingegen an – wegen Überproduktion oder einer Störung beim Entsorgungsmechanismus –, verklumpen sie zu Aggregaten. Zunächst sind das kleine Verbände aus einigen wenigen Peptiden, so genannte Oligomere. Später werden daraus mehrsträngige Bündel, die Protofibrillen, dann noch dickere und längere Fasern und am Ende die berüchtigten Plaques.

Auch Tau-Proteine und Alpha-Synuclein können zu Oligomeren und größeren Verbänden aggregieren, die sich in Nervenzellen ablagern. Erstere bilden dabei so genannte neurofibrilläre Bündel oder Knäuel. Aus Alpha-Synuclein bestehen die schon erwähnten Lewy-Körperchen. Das Hirngewebe von Alzheimerpatienten enthält reichlich Plaques und neurofibrilläre Bündel. Beide gelten deshalb als Hauptmerkmal der Krankheit. Oft kommen zudem Lewy-Körperchen vor.

Was verursacht den geistigen Verfall?

Auch das ist noch nicht völlig klar. Vermutlich stören pathogene Formen des Beta-Amyloids und des Tau-Proteins die Mikroschaltkreise für Lernen, Gedächtnis und andere kognitive Funktionen, indem sie die Funktion der Synapsen beeinträchtigen, über die Nervenzellen Signale austauschen. Die betreffenden Neuronengruppen verkümmern dann und sterben schließlich ab. Unmittelbare Ursache dafür kann eine so genannte Exzitotoxie sein: eine Reizüberflutung, weil Nervenzellen zu viele Botenstoffe (Neurotransmitter) ausschütten, welche die Rezeptoren auf den nachgeschalteten Neuronen übermäßig stimulieren. In deren Zytoplasma steigt dadurch die Kalziumkonzentration auf toxische Werte. Außerdem kann die chronische Überreizung durch das Aufbrauchen aller Energiereserven zu einem tödlichen Erschöpfungszustand führen. Entzündungsprozesse oder ein Mangel an Wachstumsfaktoren sind möglicherweise zusätzlich am Untergang der Nervenzellen beteiligt.

Das Apolipoprotein E übt Transportfunktionen im Fettstoffwechsel aus. Eine Variante davon namens ApoE 4 trägt aber auch zur Verklumpung von Beta-Amyloiden und Tau-Proteinen bei. Zugleich dürfte es die Zellkraftwerke (Mitochondrien) und das Zellskelett schädigen.

Alle drei genannten Proteine sowie das präsynaptische Alpha-Synuclein interagieren mit vielen anderen Molekülen. Dabei beeinflussen sie diverse Signalkaskaden, welche die Aktivität und das Überleben von Nervenzellen steuern. Mit Hilfe von genetisch veränderten Nagetieren und anderen Tiermodellen versuchen Forscher, diese komplizierten Wechselwirkungen und Abhängigkeiten zu entschlüsseln und herauszufinden, welche die Hauptrolle beim Ausbruch und Fortschreiten der Alzheimerkrankheit spielen.

Ist die Alzheimerkrankheit erblich?

Erbanlagen spielen zweifellos eine Rolle. Einige Menschen – vermutlich weniger als ein Prozent der Alzheimerfälle – erkranken schon in jungen Jahren. Sie tragen dominante Mutationen in Genen, deren Proteinprodukte – APP sowie Präsenilin-1 (PS1) und -2 (PS2) – an der Entstehung von Beta-Amyloid beteiligt sind. Präsenilin bildet das aktive Zentrum des Gamma-Secretase-Komplexes. Bei den viel häufigeren Alzheimerformen, die ältere Menschen heimsuchen, hat sich die Genvariante ApoE 4, die für ApoE 4 kodiert, als stärkster erblicher Risikofaktor herausgeschält. Sie kommt bei mehr als 60 Prozent der hellhäutigen Alzheimerpatienten vor. Die gängige Enzymvariante ApoE 3 und die seltene Form ApoE 2 scheinen dagegen vor der Demenz zu schützen.

Mutationen an weiteren Genen könnten mit der Entwicklung der Alzheimerkrankheit zusammenhängen. Eines davon trägt ebenfalls den Bauplan eines Transportproteins für den Fettstoffwechsel namens Clusterin (ApoJ). Ein anderes kodiert für das Protein PICALM, das am Frachtverkehr innerhalb der Zelle beteiligt ist. In einem dritten Gen ist der C3b/C4b-Rezeptor des Komplementsystems verschlüsselt, eines Bestandteils der unspezifischen Immunabwehr. Alle diese Mutationen erhöhen möglicherweise das Alzheimerrisiko, indem sie den Beta-Amyloid-Spiegel beeinflussen, die Funktion von Synapsen beeinträchtigen oder Entzündungsvorgänge fördern.

Gibt es auch nichtgenetische Risikofaktoren?

Ja. Schwere Kopfverletzungen, Erkrankungen der Hirngefäße, Diabetes oder auch starkes Übergewicht können das Alzheimerrisiko vergrößern. Außerdem existiert eine Korrelation mit niedrigem Bildungsniveau. Vor allem bei erblicher Vorbelastung ist allerdings unklar, ob sich durch Vermeiden der Risikofaktoren die Aussichten, gesund zu bleiben, wirklich nennenswert erhöhen. Wahrschlich wechselwirken Gene, die für die Demenz anfällig machen, mit solchen für andere Krankheiten und mit Umweltfaktoren. Das Gesamtrisiko ist dann die Summe all dieser Einflüsse.

Welche Rolle spielt das Lebensalter?

Das Alter gilt als Hauptrisikofaktor. Selbst bei starker genetischer Prädisposition machen sich ernstliche kognitive Einbußen in der Regel nicht vor dem vierten oder fünften Lebensjahrzehnt bemerkbar. In jungen Jahren dürften höhere Spiegel von Wachstumsfaktoren, ein besserer Energiestoffwechsel, die effektivere Beseitigung falsch gefalteter Proteine und eine wirkungsvollere Zellreparatur das Gehirn schützen. Das allmähliche Versagen solcher Schutzmechanismen mit zunehmendem Alter ebnet wohl den Weg zur Demenz – zumal auch die Neigung zu Übergewicht, Diabetes und Arteriosklerose altersbedingt steigt. Damit einhergehende Stoffwechselstörungen und Gefäßschäden könnten das ihre zum verhängnisvollen Geschehen beitragen. Vielleicht sind entzündliche Prozesse hier der gemeinsame Nenner; denn die Aktivität von Immunzellen – darunter auch Mikrogliazellen und Astrozyten im Gehirn – erhöht sich mit dem Alter. Das mag einerseits nützlich sein. Andererseits schadet es dem Körper aber auch, weil es die Entstehung altersbedingter Krankheiten wie der Alzheimerdemenz ermöglicht oder sogar begünstigt.

Gibt es Behandlungsmöglichkeiten?

Bisher ist die Krankheit nicht heilbar. Allenfalls lässt sich ihr Fortschreiten etwas verzögern. Die derzeit verabreichten Medikamente fallen in drei Gruppen: Azetylcholinesterasehemmer, Antagonisten des Glutamatrezeptors und Psychopharmaka gegen Depressionen und Verhaltensauffälligkeiten, die als Begleiterscheinungen auftreten. Das Gehirn von Alzheimerpatienten enthält zu wenig von dem Neurotransmitter Azetylcholin. Diesen Mangel sollen Hemmstoffe des Enzyms Azetylcholinesterase ausgleichen, das diesen Signalstoff abbaut. Die Blockade des Glutamatrezeptors scheint sinnvoll, weil seine übermäßige Stimulation vermutlich zum Absterben von Nervenzellen beiträgt. Beide Ansätze hatten in klinischen Studien eine günstige, wenn auch geringe Wirkung. Der Krankheitsverlauf ließ sich damit nicht aufhalten und schon gar nicht umkehren.

Nützt es, Ernährung und Lebensweise umzustellen?

Empfehlenswert scheint, sich mit gesunder Ernährung und viel Bewegung vor einem hohen Cholesterinspiegel und Bluthochdruck zu schützen, um so Gefäßerkrankungen vorzubeugen, die zur Entstehung des Alzheimersyndroms beitragen können. Regelmäßiger Sport erhöht außerdem die Menge an Wachstumsfaktoren in den Gedächtnisstrukturen des Gehirns. Epidemiologische Studien haben zudem ergeben, dass soziales Engagement und geistige Betätigung mit einem geringeren Alzheimerrisiko einhergehen. In Modellversuchen mit genmanipulierten Mäusen, die ähnliche Abbauerscheinungen im Gehirn zeigen wie Alzheimerpatienten, verhinderten oder verzögerten erhöhte Aktivität und eine anregende Umgebung die Entwicklung der typischen Symptome. Die Tiere in der Kontrollgruppe wurden allerdings meist unter sehr reizarmen Bedingungen gehalten. Dadurch erscheint der Gewinn vielleicht größer, als er wirklich ist.

Schlüsselprozesse und wichtige molekulare Akteure

In allen Details verstehen Forscher den Krankheitsprozess noch nicht. Doch kennen sie schon wichtige Teile des Puzzles.

BETA-AMYLOIDE

Plaques aus Beta-Amyloiden, kurzen Proteinstücken, sind ein Hauptmerkmal des Alzheimersyndroms. Dass solche Peptide verklumpen und sich ablagern, könnte verschiedene Ursachen haben: In Nervenzellen werden zu viele davon hergestellt, ihr enzymatischer Abbau ist gestört, oder ihr Abtransport durch die Blut-Hirn-Schranke funktioniert nicht richtig. Zusammenschlüsse aus wenigen Amyloiden, Oligomere genannt, beeinträchtigen die Funktion von Synapsen, an denen Nervenzellen Signale weiterleiten. Indem sie mit Rezeptoren oder anderen Molekülen an der äußeren Zellmembran der Neurone in Wechselwirkung treten, stören sie Signalkaskaden im Zellinneren und somit das neuronale Geschehen. Das wiederum veranlasst bestimmte Hirnimmunzellen, Mikroglia genannt, giftige Botenstoffe abzugeben. Die größeren Plaques, die aus dicht vernetzten Amyloid-Fibrillen bestehen, stören neuronale Stoffwechselvorgänge massiv.

SCHADHAFTE BLUTGEFÄSSE

Schäden an Blutgefäßen, etwa Ablagerungen an den Innenwänden, beeinträchtigen die Versorgung des Gehirns mit Nährstoffen und den Abtransport von Stoffwechselabfällen. Außerdem können sie kleine Infarkte verursachen und Hirnimmunzellen wie die Mikroglia aktivieren, die Entzündungen auslösen.

APOE 4

Diese Variante von Apolipoprotein E, einem wichtigen Transportmolekül für bestimmte Fettverbindungen, steigert die Produktion von Beta-Amyloiden und behindert zugleich deren Beseitigung. In stark beanspruchten Neuronen wird dort hergestelltes ApoE 4 in nervenschädigende Stücke zerlegt. Die Fragmente destabilisieren das Zellskelett und beeinträchtigen – wie intrazelluläre Beta-Amyloide auch – die Funktion der Mitochondrien, der »Kraftwerke« in Zellen.

TAU-PROTEINE UND ALPHA-SYNUCLEIN

Auch diese beiden Proteine können sich jeweils zu Oligomeren zusammenlagern sowie in den Nervenzellen im Gehirn größere Aggregate bilden, die dann eventuell lebenswichtige Organellen verdrängen.

Unzuverlässige Biomarker

Drei Personen ähnlichen Alters, davon zwei mit normalen kognitiven Fähigkeiten (oben und unten) und eine mit Alzheimerdemenz (Mitte), wurde eine radioaktive Substanz ins Blut injiziert, die sich an fibrilläre Beta-Amyloid-Ablagerungen heftet. Diese ließen sich daraufhin mittels Positronenemissionstomografie (PET) sichtbar machen. Gezeigt sind jeweils eine Aufnahme von oben und von der Seite. Blau bis Grün bedeutet wenig Amyloid-Plaques, Gelb, Orange und Rot viel. Erwartungsgemäß weist das Gehirn des Alzheimerkranken eine Menge solcher Ablagerungen auf und das eines Gesunden (oben), wie üblich, nur sehr wenig. Doch die Hirnaufnahmen der zweiten Person ohne kognitive Beeinträchtigungen (unten) verblüffen mit zahlreichen Plaques. Ob sie später eine Alzheimerdemenz entwickeln wird, weiß man noch nicht.

Von exotischen Diäten und dubiosen Mittelchen oder Kräutern mit nicht erwiesener Wirkung ist dringend abzuraten. Im schlimmsten Fall können sie sogar schaden. Das Beste, was Erkrankte und ihre Angehörigen meiner Ansicht nach tun können, ist die Teilnahme an kontrollierten klinischen Studien, die neue Ansätze erproben. Es ist sehr wichtig, dass mehr Menschen bei solchen Untersuchungen mitmachen – sowohl Alzheimerpatienten als auch gesunde ältere Personen.

Wieso sind so viele Studien mit potenziellen Medikamenten gescheitert?

Dafür gibt es verschiedene Gründe. Manchmal erweist sich, dass das Angriffsziel des Wirkstoffs nicht die vermutete Bedeutung für die Erkrankung hat. In anderen Fällen unterbindet die Testsubstanz zwar einen schädlichen Vorgang – nur hilft das insgesamt nicht viel, weil andere pathogene Prozesse im multifaktoriellen Geschehen ungehindert weiter ablaufen. Oft lässt sich auch nicht ohne Weiteres feststellen, ob ein Wirkstoff überhaupt in den anvisierten krank machenden Mechanismus eingreift. So spricht mittlerweile manches dafür, dass die kleinen Beta-Amyloid-Oligomere die kognitiven Funktionen stärker beeinträchtigen als die größeren Amyloid-Plaques, die früher als Hauptverdächtige galten. Deren Menge lässt sich zu Lebzeiten an Hirnaufnahmen ganz gut abschätzen, nicht aber die der Oligomere. Ob eine Behandlung gegen Beta-Amyloide die Konzentration solcher Oligomere verringert oder nur die Plaques verkleinert, bleibt bei klinischen Studien also offen.

Ein weiterer Grund für Fehlschläge könnte sein, dass die Behandlung viel zu spät einsetzt und dann nicht mehr wirkt. Wahrscheinlich entwickelt sich eine Alzheimerdemenz über viele Jahre oder sogar Jahrzehnte. Manche meiner Kollegen glauben, dass das frühe klinische Stadium in Wahrheit schon eine fortgeschrittene Phase der Erkrankung verkörpert – mit schweren Hirnschäden, die sich nicht mehr rückgängig machen lassen.

Bestehen Chancen, den Krankheitsverlauf umzukehren?

Anlass zu vorsichtigem Optimismus bietet die »Plastizität« des Gehirns, die ja wesentlich größer ist als bei vielen anderen Organen. Beta-Amyloide und ApoE 4-Enzyme, die zu den Auslösern der Alzheimererkrankung gehören, stören womöglich auch solche Anpassungsmechanismen. Das heißt aber zugleich, dass nach ihrer Beseitigung zuvor unterdrückte Reparaturmechanismen wieder in Gang kommen könnten, die dann unterbrochene neuronale Schaltkreise ausbessern oder neu verdrahten und so verloren gegangene kognitive Fähigkeiten wiederherstellen würden. Nach bedeutenden Nervenzellverlusten aus anderen Gründen haben viele Menschen neurologische Funktionen in einem beeindruckenden Maß zurückgewonnen. Die Frage lautet, ob ein alzheimergeschädigtes Gehirn die gleiche Erneuerungskapazität aufweist, wenn es gelingt, die Regenerationshemmnisse aus dem Weg zu räumen.

Wie aussichtsreich wäre eine Stammzelltherapie?

In diesem Fall müssten Stammzellen von Patienten dazu gebracht werden, sich in Nervenzellen auszudifferenzieren und den Platz zerstörter Hirnneurone einzunehmen. Beim Alzheimersyndrom wären allerdings ganz unterschiedliche Neuronentypen in den verschiedensten Hirnregionen zu ersetzen, was die Aufgabe besonders schwierig macht. Bisher ist unklar, ob sich aus Stammzellen all diese Typen gewinnen lassen und ob sich die neuen Nervenzellen ordnungsgemäß in die defekten Schaltkreise integrieren – noch dazu in widriger Umgebung voll von schädlichen Proteinen und Auslösern von Entzündungsreaktionen. Deren Beseitigung könnte auch in diesem Fall die Regeneration und Reparatur erleichtern.

Ist eine vorbeugende Behandlung denkbar?

Eine solche Behandlung müsste wohl Jahre, wenn nicht Jahrzehnte vor dem Auftreten der ersten Symptome anfangen. Für eine so lange Zeitspanne bräuchte man Medikamente mit äußerst geringen Nebenwirkungen – und die Möglichkeit, gefährdete Personen frühzeitig zu ermitteln. Gerade dazu fehlen aber noch verlässliche Biomarker (Kasten oben). Die Suche danach ist allerdings in vollem Gang. So fahndet die Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI), ein internationales Projekt mit Teilnehmern aus Forschungsinstitutionen und Industrie, nach möglichen Frühindikatoren, die lange vor Ausbruch der Demenz auftreten. Das könnten allmähliche Änderungen des Hirnvolumens, Verschiebungen im Glukosestoffwechsel der Hirnneurone, Amyloid-Ablagerungen sowie die Konzentrationen von Beta-Amyloiden und Tau-Proteinen in der Hirn-Rückenmarks-Flüssigkeit sein. Durch Kartierung sämtlicher Proteine im Blutplasma ist es bereits gelungen, einen Eiweißfingerabdruck zu erstellen, der möglicherweise zur Frühdiagnose oder sogar Vorhersage der Alzheimerkrankheit taugt. Zwar liegt die Entzifferung des gesamten Erbguts eines Menschen zum Abklären seiner Krankheitsrisiken noch in weiter Ferne, doch bietet sich an, zumindest auf die schon bekannten Genvarianten zu testen, die im Zusammenhang mit dem Alzheimersyndrom stehen.

Wer sollte sich auf Risikogene für die Alzheimerkrankheit testen lassen?

Ein solcher Test ist in jedem Fall problematisch. Das Ergebnis kann unnötige Ängste wecken; denn auch bei einem positiven Ergebnis ist ja nur das Erkrankungsrisiko erhöht, aber die Demenz muss nicht wirklich auftreten. Für den Einzelnen selbst ist der Test auch nutzlos, solange es keine wirksamen Vorbeugungsmaßnahmen gibt. Allenfalls erleichtert er Menschen mit Angehörigen, die früh von einer Alzheimerdemenz heimgesucht wurden, die Entscheidung für oder gegen den eigenen Kinderwunsch. Generell sollten genetische Tests auf ein Alzheimerrisiko nur auf ärztlichen Rat hin und unter Beteiligung von Fachleuten erfolgen, die beim Abwägung aller Vor- und Nachteile sowie bei der Beurteilung des Ergebnisses Hilfestellung leisten.

Gibt es einen Silberstreif am Horizont?

Die Aussichten sind durchaus ermutigend. Indem Forscher die Mechanismen hinter dem Alzheimersyndrom immer besser begreifen, eröffnen sie die Möglichkeit, die Krankheit an den Wurzeln zu packen – statt wie bisher nur die Symptome zu bekämpfen. Es laufen bereits fortgeschrittene klinische Studien an Alzheimerpatienten mit verschiedenen Wirkstoffen, die das Potenzial haben, den Krankheitsverlauf positiv zu beeinflussen. Weitere solche Medikamente sind in der Entwicklung.

Mit umfangreichen Erhebungen von Risikoprofilen anhand von Genomoder Proteomscreenings lassen sich zudem möglicherweise Patientengruppen ausmachen, die von einem bestimmten Wirkstoff oder einer Wirkstoffkombination besonders profitieren sollten. Dann könnte man ein neues Medikament gezielt an dem Kollektiv erproben, das mutmaßlich am besten darauf anspricht – was solche Tests effektiver machen würde. Daraus ergäben sich auch Anhaltspunkte dafür, welche Vorbeugungsmaßnahmen im Einzelfall angebracht wären.

LENNART MUCKE ist Direktor des Gladstone Institute of Neurological Disease und Professor für Neurologie und Neurowissenschaften an der University of California in San Francisco.

CHIN, J., ROBERSON, E. D., MUCKE, L.: Molecular Aspects of Memory Dysfunction in Alzheimer’s Disease. In: Byrne, J. H. (Hg.): Learning and Memory. A Comprehensive Reference. Band 4, S. 245 – 293, Academic 2008

MAHLEY, R. W. ET AL.: Apolipoprotein E4: A Causative Factor and Therapeutic Target in Neuropathology, Including Alzheimer’s Disease. In: Proceedings of the National Academy of Sciences USA 103, S. 5644 – 5651, 2006

ROBERSON, E. D., MUCKE, L.: 100 Years and Counting: Prospects for Defeating Alzheimer’s Disease. In: Science 314, S. 781 – 784, 2006

www.alzheimer-forschung.de
Informationen der Alzheimer Forschung Initiative e. V., des größten privaten Vereins zur Förderung der Alzheimerforschung in Deutschland

Diesen Artikel sowie weiterführende Informationen finden Sie im Internet: www.spektrum.de/artikel/1154872

Angesichts der rapide steigenden Zahl der Alzheimerkranken und der rasch alternden Weltbevölkerung wird es immer dringlicher, diese rätselhafte Demenz besser zu verstehen und eine wirksame Therapie zu entwickeln.

Mit der steigenden Lebenserwartung wird auch in Schwellenländern wie China die Zahl der Demenzkranken zunehmen.

AUF EINEN BLICK

DEMENZEN IN EINER ALTERNDEN GESELLSCHAFT

1Das Risiko einer Demenz nimmt mit dem Alter zu. Durch die steigende Lebenserwartung erhöht sich auch die Zahl der pflegebedürftigen Alzheimerpatienten. Sie wird sich bis 2030 auf weltweit 65,7 Millionen verdoppeln.

2Die Folgekosten von Demenzen sind heute schon fast doppelt so hoch wie die von Krebserkrankungen und dürften sich in den nächsten 20 Jahren um 85 Prozent erhöhen. Das stellt die Gesundheitssysteme vor große Herausforderungen.

3Besonders betroffen sind die Entwicklungs- und Schwellenländer, da die Lebenserwartung dort am stärksten zunehmen wird. Außerdem werden Demenzpatienten dort heute noch meist von Familienangehörigen gepflegt, was auf längere Sicht nicht mehr möglich sein wird.

4Trotz der großen gesellschaftlichen Bedeutung von Demenzen fließen in ihre Erforschung weniger als ein Zehntel der Mittel, die für den Kampf gegen Krebs bereitstehen.

Der Wohlstand in der Welt wächst, doch der neue Reichtum bringt auch neue Bürden. Begüterte Menschen leben länger. Mit dem Alter aber steigt das Risiko von Demenzerkrankungen, die sich bisher weder verhindern noch heilen lassen. Wie die Alzheimervereinigung der Vereinigten Staaten (Alzheimer’s Association in the United States) berichtet, waren im Jahr 2000 insgesamt 4,5 Prozent der US-Bevölkerung älter als 65 Jahre, und es wurden 411 000 neue Fälle von Morbus Alzheimer verzeichnet. Zehn Jahre später lag der Anteil alter Menschen an der Gesamtbevölkerung bereits bei 5,1 Prozent, und die Anzahl der Neuerkrankungen betrug 454 000.